神经退行性疾病都与大脑中自然产生的有毒蛋白质的积累有关。多种蛋白质常在病人体内出现异常，而同一种异常蛋白质可涉及多种不同的疾病。一个常见的罪魁祸首是tau，它在各种情况下都是异常的:慢性创伤性脑病，一种由反复头部创伤引起的神经退行性疾病;一组疾病统称为额颞叶痴呆;最著名的是阿尔茨海默病(AD)。
正常情况下，tau蛋白稳定神经连接中的微管，微管促进细胞间的化学交流。在疾病状态下，198娱乐代理前天跟我说可以按量升点，我以为忽悠人的
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周三发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的一项新研究表明，现有的一种药物洛纳法尼(lonafarnib)可以重新用于治疗涉及tau蛋白的神经退行性疾病。加州大学圣巴巴拉分校(University of California, Santa Barbara)神经学家肯尼斯·科希克(Kenneth Kosik)领导的一组研究人员发现，如果在较早、较长时间内给予该药，对小鼠的taui相关病理有有益影响。他们还发现了证据，表明它通过一种之前未知的生物机制发挥作用。长期从事tau蛋白研究的Kosik说:“这为tau蛋白的降解开辟了一条以前完全未被怀疑的途径。”“我们不知道所有的分子细节，但作为一个地方来看，这充满了新的机会。”
上周，制药公司Biogen宣布，将停止两项阿尔茨海默病治疗药物aducanumab的后期临床试验，198彩票注册账户安全可靠
198彩平台，198彩票平台采用最新国际加密系统，保证玩家的个人隐私是不会泄露的，这意味着即将到来的阿尔茨海默病重大进展的最后希望实际上已经破灭。这种药物是一种抗体，旨在清除阿尔茨海默氏症患者大脑中发现的淀粉样“斑块”。它在早期的试验结果中显示出了希望，但像之前的许多试验一样，在最后一个障碍上失败了。Kosik说:“鉴于我们最近和之前在淀粉样蛋白研究上遇到的挫折，这个领域有点不顾一切地寻找新的方法。”“我认为对tau的兴趣将会上升。”
研究小组首先发现lonafarnib降低了细胞培养物中异常的tau蛋白，然后在拥有人类tau蛋白突变基因的老鼠身上进行了测试。这些通常被用作额颞叶痴呆模型的小鼠，在大约10周大时开始出现tau病理学、脑部炎症和行为问题，到20周时这些问题都进入了晚期。研究人员在第10周开始给老鼠服用洛纳法尼布，每隔5天，每隔5天，然后在第20周对它们进行评估。该疗法显著减少了未接受治疗的小鼠的异常行为，比如不停地绕圈跑，以及缺乏正常的筑巢行为。“它产生了相当戏剧性的影响，”Kosik说。“到20周的时候，所有的对照组动物都病得很严重，而我们(治疗过的老鼠)没有。它还能减少tau蛋白异常、脑纠结的形成、脑萎缩和炎症。Kosik说:“我们非常惊讶地发现有极少的tau缠结沉积。”“被称为小胶质细胞增生的脑部炎症减少了，但没有消除。”
这种药物似乎以一种与以往方法根本不同的方式工作，通过激活细胞废物清除系统来分解有毒蛋白质。先前的策略包括减少tau蛋白的产生，阻断其聚集或关闭tau基因的表达。这些努力取得了成败参半的结果，但新的发现表明，可以利用细胞自身的系统来清除病理形式的tau。“这种方法很有意义，”德国神经退行性疾病中心的神经科学家埃克哈德·曼德尔科说，他没有参与这项研究。
这些清除过程，统称为自噬，将细胞碎片送到细胞内的溶酶体中，溶酶体将垃圾分解为其组成部分进行循环利用。研究小组表明，所有三个已知的自噬“途径”都受到了lonafranib的影响，这表明该药物可能通过影响溶酶体活性来发挥其有益作用。它究竟是如何做到这一点的还不清楚，但似乎与一种叫做Rhes的蛋白质有关。
Lonafranib阻断一种酶(称为法尼斯基转移酶)，这种酶通常促进一类蛋白质的活性，包括Rhes，参与导致细胞分裂的事件循环的进程。这就是为什么这种酶的抑制剂——像洛那非尼——已经被测试为抗癌药物的原因。为什么阻断Rhes与细胞的相互作用可以增强溶酶体的活性还没有被证实，但是Kosik的团队下一步想要探究这个问题。
除了指出lonafranib是被药物阻断的酶的主要靶点之外，研究人员还有其他理由认为lonafranib通过影响Rhes发挥作用。首先，当他们分析从tau突变的人身上提取的干细胞系中哪些基因被破坏时，编码Rhes的RASD2基因出现了。其次，研究人员直接对小鼠大脑中的Rhes水平进行基因控制。他们发现减少Rhes重现了他们在洛尼亚菲尼治疗中获得的效果。这一观察结果表明，该药物降低了Rhes水平，进而以某种方式激活了溶酶体活性，从而清除了有害的tau分子。“这是一个有趣的治疗假设，”Larry Refolo说，他是美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)下属的国家衰老研究所(National Institute on Aging)的阿尔茨海默病药物研发主任，但他没有参与这项研究。
洛纳法尼在癌症研究中得到了广泛的研究，并被FDA标记为治疗d型肝炎的突破疗法。该药物在不同患者群体中已经具有显著的安全性，这使得它在治疗tauopatho方面具有吸引力。”Refolo说。一个重要的警告是，该药物只有在早期使用时才会产生这些效果。在20周后开始治疗的小鼠身上没有观察到任何效果。曼德尔科说:“它延迟了发病时间，但不能扭转病状。”“然而，这将是一个重要的步骤，因为一个显著的延迟将使病人延长他们有意义的生命，这是NIH长期议程上的一个目标。”
一个有趣的可能性与这样一个事实有关:研究小组发现突变tau的人类干细胞中Rhes的水平降低了，而不是提高了。“我们认为它下降的原因是这些细胞检测到异常的tau和自我调节降低Rhes水平作为一种激活自噬和去除异常蛋白质的手段，”Kosik说。Rhes似乎可以调节tau蛋白的水平，直到它的这种能力被克服。这意味着细胞甚至可以感觉到非常低水平的异常tau蛋白。“如果我们是对的，”他补充道，“溶酶体系统甚至可以检测出异常tau的单个分子，并启动一个系统来清除它们。如果这一论点是正确的，那么理解这一过程是如何工作的，可能会为早期发现和治疗老年痴呆症提供一种新方法。
Kosik认为，在进行针对tau蛋白的临床试验之前，这项研究涉及的细胞生物学细节应该得到充分的探索。目前的主要方法是使用抗体针对tau蛋白。“我真的希望tau蛋白研究人员不要犯淀粉样蛋白研究人员所犯的同样的错误，在我们真正了解他们是否参与了正确的靶点之前，通过使用大量的tau抗体试验，”Kosik说。“我们不知道淀粉样蛋白，也不知道tau蛋白。”
Tau可以有几种形式，英国剑桥大学的遗传学家米歇尔·歌德特的研究小组发现最近发表的证据表明，不同的形式适用于不同的情况。Tau还存在于可溶性(液体)和不溶性(固体沉淀物)中。“我们甚至还不知道有毒的形式是什么，”Kosik说。此外，即使正确的分子被识别出来，好的总代理团队会陪玩家一起收米，
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