神经退行性疾病都与大脑中自然产生的有毒蛋白的积累有关。在一个病人体内，多种蛋白质常常是不正常的，而同一种异常蛋白质可能在几种不同的情况下发生作用。一个常见的罪魁祸首是tau蛋白，它在各种情况下都是异常的:慢性创伤性脑病，一种由反复头部创伤引起的神经退行性疾病;一组统称为额颞叶痴呆的病症;最著名的是老年痴呆症(AD)。
正常情况下，tau蛋白稳定神经连接内部的结构，称为微管，这有助于细胞间的化学交流。在疾病状态下，tau蛋白会发生化学变化，变得畸形，并从微管脱落。这些有毒物质累积成一种叫做“神经纤维缠结”的结构，破坏细胞的交流能力，并可能引发其他形式的损伤，如炎症。Tau蛋白与AD有关，但另一种蛋白质-淀粉样蛋白的异常被认为是引发神经退行性变的一系列生物学事件(包括Tau蛋白病理学)的最初诱因。这就是为什么迄今开发的大多数AD药物都以淀粉样蛋白为靶点，尽管tau蛋白受到越来越多的关注，因为多种旨在去除淀粉样蛋白的药物都失败了。
周三发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的一项新研究表明，现有的一种药物洛那法尼(lonafarnib)可以用于治疗涉及tau蛋白的神经退行性疾病。由加州大学圣巴巴拉分校(University of California, Santa Barbara)神经学家肯尼斯·科西克(Kenneth Kosik)领导的一组研究人员发现，如果在较长一段时间内及早给药，这种药物对小鼠与tauk相关的病理学有有益的影响。他们还发现了证据，表明它是通过一种此前未知的生物机制起作用的。长期研究tau蛋白的Kosik说:“这为tau蛋白的降解开辟了一条以前完全没有被怀疑的途径。”“我们没有所有的分子细节，但作为一个地方，这里充满了新的机遇。”
阿尔茨海默病即将取得重大进展的最后一个巨大希望上周实际上破灭了。当时，制药公司Biogen宣布，将停止阿尔茨海默病治疗的两项后期临床试验，即aducanumab。这种药物是一种抗体，
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198彩怎么样了解玩家心灵活动的198彩平台总代理永远不为自己的前途担心。，旨在清除阿尔茨海默症患者大脑中的淀粉样“斑块”。在早期的试验结果中，它显示出了希望，但像之前的许多试验一样，它在最后一关失败了。Kosik说:“考虑到我们最近遇到的挫折，以及之前的许多关于淀粉样蛋白的挫折，这个领域有点急于寻找新的方法。”“我认为人们对tau的兴趣将会上升。”
研究小组首先发现lonafarnib降低了细胞培养中异常的tau蛋白水平，然后转而在基因突变的小鼠身上进行测试。这些小鼠，通常被用作额颞叶痴呆的模型，在大约10周大的时候开始发展tau蛋白病理学，大脑炎症和行为问题，到20周这些问题都进入晚期。研究人员在小鼠10周时开始给它们服用lonafarnib，然后在20周时对它们进行评估。治疗显著减少了未治疗小鼠的异常行为，如持续绕圈跑和缺乏正常的筑巢行为。“它产生了相当戏剧性的效果，”Kosik说。“到第20周时，所有的对照组动物都病得很重，而我们的老鼠没有。“它还能减少tau蛋白异常、缠结形成、脑萎缩和炎症。Kosik说:“我们非常惊讶地发现tau蛋白缠结的沉积非常少。”“被称为小胶质细胞增生的脑部炎症有减少，但没有消除”。
这种药物通过激活细胞废物清除系统来分解有毒蛋白质，其作用方式似乎与以前的方法截然不同。以前的策略包括减少tau蛋白的产生，阻止其聚集或切断tau蛋白基因的表达。这些努力取得了喜忧参半的成功，但新的发现表明，细胞自身的系统可以用来清除tau蛋白的病理形式。“这种方法很有意义，”德国神经退行性疾病中心(German Center for neurodiseases)的神经学家埃克哈德·曼德尔科(Eckhard Mandelkow)说。曼德尔科没有参与这项研究。
这些清除过程统称为自噬，将细胞碎片运送到细胞中一个称为溶酶体的隔间，溶酶体将垃圾分解成其组成部分进行回收。研究小组显示，所有已知的三种自噬“途径”都受到lonafranib的影响，这表明该药物可能通过影响溶酶体活性来发挥其有益作用。具体是如何做到这一点尚不清楚，但它似乎涉及一种叫做Rhes的蛋白质。
研究人员有其他理由认为lonafranib通过影响Rhes发挥作用，而不仅仅是注意到它是药物阻断酶的主要目标之一。首先，当他们分析从tau基因突变的人身上提取的干细胞中哪些基因被破坏时，编码Rhes的RASD2基因出现了。第二，研究人员通过基因手段直接控制老鼠大脑中的Rhes水平。他们发现降低Rhes的效果与lonafranib治疗相同。这一观察结果表明，198彩票是那个集团旗下的子品牌，听198彩票总代说
198彩平台好像是合乐的姐妹网站，该药物降低了Rhes水平，而Rhes水平反过来又以某种方式激活溶酶体活性，进而清除有害的tau分子。“这是一个有趣的治疗假设，”拉里·雷弗罗(Larry Refolo)说。他是美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)下属的国家老龄研究所(National Institute on Aging)老年痴呆症药物研发主任，没有参与这项研究。
Lonafarnib在癌症研究中得到了广泛的研究，并被FDA列为治疗乙肝的突破性药物。*这种药物在不同的患者群体中已经有了显著的安全性，这使得它对于治疗牛皮癣具有吸引力。”Refolo说。一个重要的警告是，这种药物只有在早期使用时才会产生这些效果。在20周开始治疗的小鼠身上没有发现任何益处。曼德尔科说:“它推迟了发病，但没有逆转病理。”“然而，这将是一个重要的步骤，因为显著的延迟将使患者延长他们有意义的生命，这一目标长期以来一直在NIH的议程上。”
一个有趣的可能性是，研究小组发现，带有突变tau蛋白的人类干细胞系中Rhes的水平降低，而不是升高。“我们认为它下降的原因是这些细胞检测到异常的tau蛋白，并自我调节以降低Rhes水平，作为激活自噬和去除异常蛋白的一种手段，”Kosik说。“Rhes似乎在调节tau水平，直到它的能力被克服。“这意味着细胞可以感觉到非常低水平的异常tau蛋白。“如果我们是对的，”他补充说，“溶酶体系统甚至可能检测到异常tau蛋白的单个分子，并启动一个系统来清除它们。”如果这一观点是正确的，那么了解这一过程的工作原理可能会为早期发现和治疗阿尔茨海默氏症带来一种新的方法。
Kosik认为，在继续进行针对tau蛋白的临床试验之前，应该充分研究这项研究所涉及的细胞生物学细节。目前最主要的方法是用抗体靶向tau蛋白。Kosik说:“我真的希望tau蛋白研究人员不要犯和淀粉样蛋白研究人员一样的错误，在我们真正了解tau蛋白是否针对正确的靶点之前，198彩票平台开了几年，
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Tau蛋白可以有几种形式，英国剑桥大学的遗传学家Michel Goedert和他的研究小组最近发表的证据表明，不同的形式针对不同的条件。Tau也存在于可溶性(液体)和不溶性(固体沉淀物)中。“我们甚至还不知道这种有毒物质是什么，”Kosik说。此外，即使识别出了正确的分子，研究人员还不知道抗体是否真的能接触到这些有害分子。Kosik说:“我们没有足够的知识投入数亿美元进行tau抗体试验，原因有很多。”“和淀粉样蛋白一样，我们也会经历同样的道德败坏。”
Lonafranib阻断一种酶(称为法尼酰转移酶)，这种酶通常促进一类蛋白质(包括Rhes)的活性，Rhes参与导致细胞分裂的一系列事件的进程。这就是为什么这种酶抑制剂——如lonafranib——已经被作为抗癌药物进行了测试。为什么阻止Rhes与细胞相互作用可以增强溶酶体活性还没有确定下来，但是Kosik的团队下一步想要探究这个问题。
