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198彩网址,针对罕见基因突变的帕金森氏症药物也有望应用于其他患

发布时间: 2020-08-03        来源:未知    浏览次数:

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名人在提高公众对帕金森氏病的认识方面发挥了作用,同时也为筹集资金发挥了作用。一个以演员迈克尔·福克斯(Michael J. Fox)命名的基金会是帕金森病研究最大的非营利性资助人。另一位演员艾伦·阿尔达(Alan Alda)最近宣布自己在三年前被诊断出患有癌症,这引起了全球媒体的关注。科技巨头谢尔盖·布林携带的一种基因会大大增加患帕金森氏症(PD)的风险,但这种基因有一个笨拙的名字,否则很少有人会认识它。这些引人注目的关联引起了人们对PD及其原因的关注,包括像布林所携带的突变。
 
少数基因突变与遗传性帕金森病有关,198客户端APP198优惠活动如何登录,但在美国100万病例和全球500万病例中,这一比例不到15%。其中最常见的是布林携带的一种突变的富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2)。它导致了1%到2%的PD病例,但是在某些群体中这个比例要高得多,包括那些德系犹太人或巴斯克血统的人。
 
LRRK2已经引起了制药公司的兴趣,因为它是一个可触及的药物靶点。该基因编码一种同名蛋白质,作为一种叫做激酶的酶。LRRK2蛋白质将一种叫做磷酸盐的化学标签附着在其他蛋白质上。就像一个分子开关,这些磷酸盐标签激活或沉默LRRK2的目标。在过去的30年里,几十种抑制激酶活性的药物被批准,主要用于治疗癌症。
 
现在,昨天一个198彩平台玩家联系上了198彩总代理 ,总代理团队非常欣慰,于是送给他了一个大红包优惠奖励。,药物开发人员已经转向抑制神经退行性疾病和传染病中的过度活跃激酶。最初的目标患者人群是同样携带突变LRRK2的PD患者。然而,近年来,帕金森氏症研究团体已经探索了LRRK2蛋白,它有助于分解细胞中的大分子,是否也可能在非遗传形式的疾病中发挥作用。
 
7月25日发表在《科学转化医学》上的一项研究表明,LRRK2可能确实是更广泛的PD患者群体中的罪魁祸首。匹兹堡神经退行性疾病研究所(PIND)的研究助理教授、该研究的主要作者罗伯特·迪·马尤说:“我们发现LRRK2最常见的突变和野生型(未突变的)LRRK2具有相同的下游致病效应。”
 
研究结果表明,导致LRRK2过度活性并进而导致PD病理的途径有很多。这意味着:LRRK2的药物障碍可能会阻止有或没有突变的人的PD的进展。这引起了迈克尔·J·福克斯帕金森研究基金会首席执行官托德·谢勒的兴趣,该基金会资助了这项研究。他说:“这些数据表明LRRK2可能在另外95%的PD患者中发挥作用……而不是为大约5%的PD患者开发一种药物,这可能意味着更广泛的影响。”
 
在他们的LRRK2研究中,Di Maio和他的同事建立在早期结果的基础上,提示没有任何突变的基因版本可能与非遗传性PD有关。研究人员进一步开发了一种检测LRRK2如何与其他蛋白质相互作用的测试。他们在PD患者的尸检样本中追踪了LRRK2在产生多巴胺的神经元中的活动。
 
帕金森氏症的发生是因为这些对控制运动至关重要的神经元崩溃和死亡。Di Maio说,在掌握了LRRK2蛋白质相互作用的信息之后,研究小组就从生物化学的角度出发,一步一步地沿着LRRK2之前和之后的路径来检测影响LRRK2活性的因素。他们发现LRRK2位于与pd相关的蛋白-synuclein(与炎症有关的含氧分子)和线粒体(细胞的动力源)功能失常的十字路口。作为他们工作的最后一步,Di Maio和他的同事们用老鼠证明抑制LRRK2的过度活跃可以抑制它的负面影响。
 
这并不是PD研究中第一次通过研究突变基因来认识到影响不携带突变基因的患者。美国帕金森病协会(American Parkinson Disease Association)副主席兼首席科学官丽贝卡•吉尔伯特(Rebecca Gilbert)表示,阿尔法-synuclein的情况与此类似。该协会也帮助支持了这项研究。她说:“帕金森氏症中有一大堆不同的蛋白质相互作用,尽管不同的人可能有不同的突变,但一连串的事件可能会相似地聚合在一起。”
 
阿尔法-突触核蛋白是第一个与遗传性PD相关的基因突变,它是大脑中路易体(Lewy bodies)的主要成分,这种被称为窒息细胞的沉积物是该疾病的特征。然而,与LRRK2一样,大多数PD患者缺乏-synuclein突变,但仍有沉积物,这表明,无论其基因是否发生突变,这种蛋白质都处于导致PD的另一个决定性转折点。
-synuclein还与线粒体损伤和含氧分子损伤有关。PIND主任、该研究的资深作者、神经学家Timothy Greenamyre说,这些新的结果表明,线粒体功能障碍、-synuclein过表达和氧化应激一般都能激活LRRK2,所有这些都会导致类似的效果。
 
对于这些发现,通常的警告是,对患者的好处是多年以后才会出现的。这可能仍然是事实,但由于LRRK2已经吸引了制药公司的兴趣,药物开发比通常的起点早了几步。吉尔伯特说:“制药公司不会坐等i被点了,t被划了。”“他们还没有完全了解LRRK2是如何融入一切的,就加入了这些分子。”
 
对于LRRK2突变和无突变的患者来说,这种缺乏耐心可能会带来回报。然而,一个大问号是LRRK2在细胞中的正常作用,以及当这种蛋白质的活性停止时,会发生什么。像大多数与疾病相关的蛋白质一样,LRRK2在维持健康方面也有作用——在这种情况下是在免疫系统中。它在白细胞中对损伤或病原体的促炎症反应中起作用。
 
LRRK2的亮/暗作用意味着使用抑制剂来抑制其效果对PD来说并不一定是一件好事。吉尔伯特说:“我认为令人担心的是,如果抑制了LRRK2,我们不太清楚所有的副作用会是什么,也不知道它是否会增加感染的风险。”使用抑制剂的动物研究暗示了一些偏离靶点的肺和肾效应。Greenamyre对这些发现很熟悉,他将其描述为“温和的”,并说随着药物停药,这种变化会逆转。“到目前为止,LRRK2抑制似乎是可以接受的安全,”他说。
 
Denali Therapeutics公司于8月1日宣布了LRRK2抑制剂早期临床试验的积极结果。在健康志愿者中进行的初步安全性试验似乎没有敲响警钟。Greenamyre说,下一步可能是对携带pd相关LRRK2突变的患者进行试验。他说:“接下来要尝试的是一个猜测,但是我们相信在原发性或散发性(无突变)帕金森病的早期阶段进行测试是有道理的,目的是减缓疾病的发展。”
 
像其他神经退行性疾病一样,帕金森病在症状出现之前就开始了。Esther Sammler,神经学家和MRC蛋白磷酸化和泛素化单元的组长,在敦提大学,说前驱期,在全面症状显现之前,可以开始长达10年的运动症状检测。Di Maio指出,这一症状前阶段可能是测试人们是否有更高的LRRK2活性水平作为帕金森病风险的标志的机会,他和他的同事认为这是下一步的工作。他说,另一种可能是将任何成功开发的抑制剂用于帕金森病的高危人群。
 
Sammler没有参与科学转化医学研究,他对这些LRRK2的发现所代表的潜力持谨慎乐观的态度。抑制剂的使用——无论是预防疾病还是减缓疾病的发展——“只有在明确其益处大于潜在副作用的情况下才有可能,”她说,198客户端APP198优惠活动如何登录,“而且还有很长的路要走。”