基因治疗先驱理查德·裘德·萨穆斯基(Richard Jude Samulski)记得他当时避免使用“基因治疗”这个词。在2000年代中期，他告诉人们他在研究“生物纳米颗粒”，甚至试图给这个词注册商标。北卡罗来纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill)的药理学教授萨姆斯基(Samulski)回忆说:“我们觉得这是我们要继续前进必须要伪装的东西。”
1999年，一名青少年在一项基因治疗临床试验中死亡，198彩票总代周杰伦现在已经是亚洲歌王，经过他对198彩票平台的考察，现在很多198彩票开户老会员都介绍了新的会员来198彩票方案软件彩娱乐开户。，不久之后，一项试验中出现白血病病例，这几乎使该领域消失。该领域旨在通过替换或对抗一种故障基因，从疾病的根源上治疗疾病。联邦调查、资金削减和大量负面媒体关注。然而，少数研究人员从未停止工作，有时是出于固执，有时是因为他们无法对绝望的父母说不。Samulski说:“每个人都适应做需要做的事情来继续前进。”
基因治疗的故事有一个圆满的结局。今天，再生医学联盟(Alliance for Regenerative Medicine)列出了全球范围内已获国际认可的监管机构批准的9种可用基因疗法，以及超过200种正在进行的先进临床试验。该领域每年吸引数十亿美元的资金。但其动荡的过去提醒我们，医疗创新的过程很少是一帆风顺的。
这一切都始于半个多世纪前，当时发现了分子刀和潜伏在猴子细胞中的一种病毒。
向量和挫折
20世纪60年代，研究人员发现细菌中的蛋白质就像化学刀一样可以将DNA切割成碎片。这些“限制性内切酶”让科学家有了将DNA拆开再重新组合的惊人可能性。然后，在20世纪70年代，从猴子的肾细胞中分离出的一种名为SV40的病毒被证明能够将遗传物质传递到目标细胞中。
总之，这些发现表明，利用像联邦快递分子卡车这样的病毒载体，将新的DNA传递到细胞中，以抵消或替换故障的DNA是可能的。不幸的是，SV40被证明是太不可靠和危险的医疗应用。它倾向于在可能导致细胞癌变的地方插入DNA块。于是开始了长达数十年的寻找新的、更好的带菌者的工作。
1989年和1990年在美国进行的两项最初的基因治疗试验使用了改良逆转录病毒，一种病毒一旦进入细胞，就能将其rna编码的基因改变成DNA。这两种治疗方法——一种治疗黑色素瘤，另一种治疗被称为严重联合免疫缺陷(SCID)的遗传性自身免疫性疾病——都没有不良影响，但只有有限的成功。尽管如此，在整个20世纪90年代，人们用逆转录病毒和其他载体(包括腺病毒)进行了数十次临床试验，腺病毒是引起普通感冒的原因之一。在根据病毒将基因转移到细胞的能力选择一种病毒后，198彩提现晚到账能找客服申请18快延迟红包o，真的是很人性化，其实198彩票平台出款的时间也就是10分钟以内，198彩有时是因为网络不稳定的原因才延迟到账的。，科学家们将删除任何可能导致疾病的病毒基因，然后附加上预定传递的“健康”基因。
在接下来的10年里，近4000名患者在500个试验中接受了治疗，但几乎没有成功。
与此同时，萨姆斯基一直在寻找其他的矢量选择。在一本病毒学书中，他发现了腺相关病毒(AAV)，被列为一种不会引起人类疾病的病毒。“那是一个顿悟的时刻，”他回忆道。“哇，为什么我们不使用这样的配送系统呢?”
到1994年，Samulski和他的第一个研究生Xiao Xiao发现，AAV载体除了不太可能引起疾病外，还有一个关键的、令人满意的基因治疗特性:当AAV将一个基因注入细胞时，该基因在动物的一生中都会得到表达。
然而，起初没有人相信他们。为什么他们的病毒载体能够存活，而其他的病毒载体只存活了几周就被免疫系统摧毁了?Samulski说:“我们受到了很多阻力。当这项工作最终在1996年发表时，许多实验室开始打电话询问带菌者。
使用载体的初步结果让每个人都很兴奋。在宾夕法尼亚大学，Katherine High和同事开发了一种基于aav的血友病基因疗法。血友病是一种遗传性出血疾病，长期以来一直是基因治疗的一个有吸引力的目标，因为它是由一个单一的故障基因引起的。这种疗法先是在老鼠模型上起作用，然后又在狗模型上起作用。是时候在人身上进行测试了。
然后，在1999年，杰西·盖尔辛格去世了。
Gelsinger是一名十几岁的少年，在宾夕法尼亚大学参加了一项用于治疗一种遗传性代谢紊乱的基因疗法的一期安全试验。通过饮食和药物治疗，他的疾病得到了控制，198彩票总代理团队是1号代玩团队，教推广包建站时时彩技巧大全，高返点，业内良心平台。，但他选择参与帮助其他患有这种疾病的人。盖尔辛格死于对腺病毒载体的炎症反应。一项实验性治疗导致一名健康志愿者死亡的消息登上了全国的头条，并引发了食品和药物管理局(Food and Drug Administration，简称fda)对该试验和其他试验的调查。
Jesse Gelsinger
1999年，参加基因治疗试验的少年杰西·盖尔辛格(Jesse Gelsinger)去世，以及其他引人注目的失败，促使许多研究团队放弃了基因治疗。
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然后，从2002年到2004年，在欧洲进行的一项SCID基因治疗试验中，20名儿童中有5名患上了白血病。病毒载体在他们的基因组中与致癌基因整合在一起。人死亡。
“整个领域进入了5到10年的黑暗时代，”马萨诸塞州伍斯特市的麻省大学陈医学院(massachusetts Chan Medical School)基因治疗主任高广平(Guangping Gao)说。Gao当时在宾夕法尼亚大学研究AAV载体，但没有参与临床试验。“它从大肆宣传变成了毫无希望。”
由于有这么多备受瞩目的失败，一些实验室关闭了，另一些则离开了。Samulski, High和Gao是少数坚持下去的人。“我们从未停止过我们的研究，”高说。“我是一个非常顽固的人，非常固执。所以如果我做了决定，就很难放弃。”
在欧洲，一个测试不同SCID基因疗法的团队被允许一次只招募一名患者。“正因为如此，我们花了8年时间才完成了前14名患者的治疗，”在米兰的圣拉斐尔Telethon基因治疗研究所(San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy)领导这项试验的玛丽亚·格拉齐亚·朗卡罗(Maria Grazia Roncarolo)说。她现在是斯坦福大学医学院的儿科和医学教授。
还有一个关键群体没有放弃这一领域:患病儿童的父母。在没有其他治疗选择的情况下，家长们常常带着孩子出现在研究人员的办公室，问:“你们能救我的孩子吗?”
从涓涓细流到轰鸣
父母资助基金会，这些基金会资助科学家。Samulski说:“他们让那些要么关门大吉，要么去赚钱的地方的实验室保持活力。”
到2010年，Gao，基因治疗研究员James Wilson和他的同事们已经识别出了新的AAV载体，科学家们对病毒载体在细胞中如何以及在哪里工作有了更多的了解，实验室记录了动物模型的成功。“在某些时候，你不能一直说，‘这行不通’，”萨姆斯基说。他在2001年与人共同创办了北卡罗来纳州的基因治疗公司AskBio。
基于这一前景光明的临床前工作，人体试验重新启动。许多采用AAV载体，尽管也使用其他载体。2009年，Roncarolo的团队发表了他们使用逆转录病毒载体治疗SCID而不引起白血病的成功成果。“这项试验证明了它是安全的，但更重要的是证明了它可以治愈病人，”她说。
数十家生物技术公司加入了这个领域，大型制药公司资助了临床试验。2013年，High和他的同事在费城成立了Spark Therapeutics公司，并在2017年12月与宾夕法尼亚医学院的Jean Bennett和Albert Maguire领导一个团队，获得了FDA对AAV基因疗法Luxturna的首次批准。同样在2017年，FDA批准了两种基因疗法，使用患者的基因改变免疫细胞，称为CAR-T细胞，来对抗罕见类型的癌症。一年前，Roncarolo的SCID疗法Strimvelis获得了欧盟委员会的批准。
2021年底，共有46种基因疗法进入最后的第三阶段临床试验，包括High的血友病疗法，该疗法的早期版本在20年前首次在人类身上测试。同年，超过1220个基因治疗临床试验的目标是招募全球90,000名患者。FDA和欧洲药品管理局预测，到2025年，他们每年将分别批准10到20种基因和细胞疗法——将细胞移植到患者体内作为一种治疗方法，无论是否经过基因改造。
该领域的每一项成就都像是爬上了一座山的顶峰，却发现它是另一个大本营，Samulski说。目前的难题包括试图防止因大剂量基因治疗而产生的毒性免疫反应，增加载体的制造，以及继续无休止地寻找更有效的基因传递系统。
High现在是AskBio的治疗学主席，他对基因治疗的新方法感到兴奋，包括CAR-T细胞疗法和CRISPR/Cas9基因编辑。但她希望研究人员能从过去吸取教训:开发一种新的治疗方法需要时间和毅力。“我的兴奋总是被来之不易的知识冲淡，”她说。
